كشفت دراسة جديدة عن آلية داخل الخلايا تحد من تحول الاستجابات المناعية إلى التهاب ضار، إذ اكتشف الباحثون أن إنزيم TRIM13 يقي الخلايا المناعية من الإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية ويسيطر على تدفق الكالسيوم داخلها.

يُعد فهم آليات تنظيم الاستجابة المناعية أمرًا حيويًا لتطوير علاجات الأمراض المرتبطة بالالتهاب المزمن.

وتعد الشبكة الإندوبلازمية جزءاً أساسياً من الخلية، إذ تتولى تصنيع البروتينات المخصصة للإفراز أو الاندماج في أغشية الخلايا، إلى جانب تعديل هذه البروتينات وطيها في شكلها الصحيح قبل نقلها إلى وجهتها النهائية.

غير أنه حين يتجاوز إنتاج البروتينات قدرة الشبكة الإندوبلازمية على معالجتها، تتراكم البروتينات غير المطوية أو المشوهة، مما يستدعي تشغيل آلية دفاعية تُعرف بـ"استجابة البروتين غير المطوي" لاستعادة التوازن ومنع الضرر.

وتعتمد الخلايا على نظام آخر يسمى "التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية" للتعرف على البروتينات غير السليمة ونقلها للتخلص منها قبل أن يؤدي تراكمها إلى اضطراب وظائف الخلية.

وأظهرت الدراسة -التي نشرتها دورية Science Signaling- أن إنزيم TRIM13، الذي يعمل في إطار هذا النظام، يسهم بشكل كبير في كبح الالتهابات الناجمة عن تنشيط الخلايا البلعمية (وهي خلايا مناعية تبتلع الميكروبات والخلايا الميتة وتفرز جزيئات التهابية لمحاربة العدوى).

وركز الباحثون على مستقبل مناعي يسمى "TLR4" يوجد على سطح الخلايا البلعمية ويستشعر أحد المكونات الموجودة على السطح الخارجي لبعض أنواع البكتيريا.

ويؤدي تنشيط هذا المستقبل إلى إطلاق استجابة التهابية ضرورية لمكافحة العدوى، لكنها قد تتحول إلى مصدر للضرر إذا استمرت لفترة طويلة أو جاءت بقوة أكبر من اللازم.

وأظهرت التجارب التي أجريت على خلايا بلعمية مأخوذة من الفئران أن إنزيم "TRIM13" يستهدف بروتيناً يسمى"STIM1" يوجد على الشبكة الإندوبلازمية ويعمل كمستشعر لمستويات الكالسيوم داخلها.

وعندما تنخفض كمية الكالسيوم المخزنة داخل الشبكة، يساعد "STIM1" على فتح قنوات في غشاء الخلية تسمح بدخول مزيد من أيونات الكالسيوم من الخارج، وتؤدي هذه الأيونات دوراً رئيسياً في تنظيم عمليات خلوية متعددة، من بينها تنشيط الخلايا المناعية وإنتاج المواد الالتهابية.

لكن الباحثين وجدوا أن "TRIM13" يحدد كمية "STIM1" داخل الخلايا من خلال استهدافه للتحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية، ما يمنع دخول كميات زائدة من الكالسيوم ويحافظ على استقرار الشبكة الإندوبلازمية.

وفي الخلايا التي افتقرت إلى إنزيم "TRIM13" تراكمت مستويات أعلى من بروتين "STIM1" ودخلت كميات أكبر من الكالسيوم إلى الخلايا، وأدى ذلك إلى زيادة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وتنشيط أحد فروع استجابة البروتين غير المطوي، الذي يعتمد على بروتين يسمى "IRE1α".

ويساعد هذا البروتين الخلايا عادة على التكيف مع إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، لكن تنشيطه بصورة مفرطة أو مزمنة يمكن أن يدعم إنتاج إشارات التهابية ويزيد من حدة تلف الأنسجة.

ولاختبار أهمية هذه الآلية داخل الجسم، استخدم الباحثون نموذجاً لالتهاب القولون لدى الفئران يعتمد على الالتهاب الناتج عن تنشيط مستقبل "TLR4"، وأظهرت النتائج أن حذف إنزيم "TRIM13" من الخلايا البلعمية أدى إلى تفاقم التهاب الأمعاء وزيادة شدة المرض، ما يشير إلى أن الإنزيم يعمل كآلية كابحة تمنع الجهاز المناعي من الاستمرار في إطلاق استجابة التهابية مدمرة.

وفي تجربة إضافية، عالج الباحثون الفئران المفتقرة إلى "TRIM13" بمادة مثبطة لبروتين "IRE1α" ولاحظوا أن العلاج خفف من التهاب الأمعاء، رغم استمرار غياب الإنزيم.

وتشير هذه النتيجة إلى أن زيادة نشاط "IRE1α" تمثل حلقة رئيسية تربط بين اضطراب تدفق الكالسيوم وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية وتفاقم الالتهاب.

وقال الباحثون إن الدراسة توضح أن "TRIM13" لا يعمل فقط كجزء من نظام التخلص من البروتينات غير السليمة، بل يؤدي أيضاً دوراً في تنظيم الاستجابة المناعية من خلال التحكم في مستويات "STIM1" وتوازن الكالسيوم داخل الخلايا.

وأضافوا أن النتائج قد تساعد على فهم الآليات التي تقف وراء بعض أمراض الأمعاء الالتهابية وغيرها من الحالات التي يرتبط فيها الالتهاب المزمن بإجهاد الشبكة الإندوبلازمية واختلال إشارات الكالسيوم.

وقد يتيح استهداف مسار "STIM1-IRE1α" في المستقبل تطوير علاجات تقلل الالتهاب المفرط دون تعطيل قدرة الجهاز المناعي بالكامل على مقاومة العدوى.

ومع ذلك، فإن النتائج اعتمدت على تجارب مخبرية ونماذج حيوانية، ولا يزال من الضروري إجراء دراسات إضافية لتحديد ما إذا كانت الآلية نفسها تعمل بالطريقة ذاتها لدى البشر، ومدى أمان وفاعلية تثبيط "IRE1α" في علاج الالتهابات.

ويُظهر هذا البحث أهمية مسار 'التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية' في ضبط الاستجابات المناعية عبر تنظيم مستويات الكالسيوم. وعند تعطل هذا المسار، قد ينشأ التهاب مفرط يسبب تلف الأنسجة. ويمكن أن تستهدف الأدوية المستقبلية إنزيم TRIM13 للسيطرة على الاضطرابات الالتهابية.